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Thèmes de recherche

Au coeur des intérêts de recherche du groupe se retrouve la validaton de cibles biologiques en émergence, avec comme horizon de nouveaux agents thérapeutiques ou diagnostiques. Plus particulièrement, le labo s’intéresse aux cibles suivantes :

Exploration de l’espace chimique des GPCRs

Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs) constituent la plus grande famille de récepteurs membranaires et la cible d’environ 40% des médicaments. Dans cette famille, nos travaux portent sur la conception de ligands capables de biaiser la signalisation des récepteurs peptidergiques tels que les récepteurs de l’APJ (cible de l’hormone apéline) et NTS1 (cible de l’hormone neurotensine). La signalisation biaisée, un concept encore récent, permet de privilégier certaines voies de signalisation. Conceptuellement, ceci permettrait de favoriser l'action des médicamenrs vers des effets désirés, au détriment des effets indésirables, en modulant la structure du ligand. Dans ce sens, nous appliquons des modifications aux éléments pharmacophoriques ou à la conformation de la molécule, via notamment la macrocyclisation.

Macrocycles

Les macrocycles sont une classe chimique unique qui combinent la capacité de présenter des pharmacophores distants, tout en conservant une structure semi-rigide. Ce faisant, ils allient les bénéfices des grandes molécules en terme de densité et quantité d’information structurale, aux bénéfices des petites molécules en terme de propriétés PK-ADME. Nous poursuivons plusieurs projets visant à exploiter les macrocycles pour l’inhibition d’interactions protéine-protéine ainsi que la modulation de la signalisation des GPCRs. Nous nous intéressons aussi à élucider la relation structure-perméabilité des macrocycles semi-peptidiques.

Nouveaux agents de pénétration cellulaire

Nous élaborons de nouveaux transporteurs moléculaires capables de faire pénétrer la membrane cellulaire à des cargos ne possédant pas la physicochimie requise pour un transport passif. Dans le plus long terme, nous visons le développement de transporteurs capables de discriminer différents types cellulaires pour la livraison ciblée de médicaments.

Inhibiteurs de protéases à sérine transmembranaires de type 2 (TTSPs)

Dans cette classe, nous nous intéressons à la matriptase et la matriptase-2. Nous avons conçu une nouvelle classe d’inhibiteurs peptidomimétiques qui ont démontré leur capacité à inhiber la réplication du virus de l’influenza de type H1N1.

Nouvelles cibles antibiotiques

Les riborégulateurs sont des structures secondaires d’ARN qui contrôlent un opéron génétique spécifique. L’inhibition de certains riborégulateurs émerge comme une cible prometteuse contre des pathogènes multirésistants comme le Staphylococcus aureus résistant à la méthycilline (SARM) ou le Clostridium difficile. Finalement, nous nous intéressons à la tomatidine, un stéroïde alkaloïde naturel, qui possède des propriétés antibiotiques contre les variants à petites colonies de Staphylococcus aureus.

Collaborations

Notre environnement de travail est hautement multidisciplinaire. Notre réseau de collaborateurs inclut les groupes de R. Leduc, M. Grandbois, E. Escher, J.B. Denault (Pharmacologie); P. Sarret (Physiologie), D. Lafontaine, F. Malouin (Biologie); L.C. Fortier (Microbiologie); R. Najmanovich, P. Lavigne (Biochimie), M. Richter, M. Bouvier (IRIC, Montréal), A. Yudin (U. Toronto), Bruno Reversade (Singapour).

Financement

Nous sommes reconnaissants aux organismes et institutions suivants pour leur support financier:

Institut de Pharmacologie
de Sherbrooke